Me, Myself and I gira en torno a la vida de Alex Riley que examina su vida durante 50 años pasando por los periodos de tiempo más marcados: en 1991, a los 14 años de edad, con 40 años en la actualidad y ya con 65, en 2042. Alex siempre ha conseguido lo que se ha propuesto, y ahora en sus 40 se plantea nuevos retos que le ayuden a continuar vida y forjar sus planes de futuro. Durante todas estas etapas, amigos y conocidos evolucionan junto a él. De hecho, su amigo Darryl se convierte en su mejor apoyo después de que Alex se divorcie.